Năm 1821 Ibrahim Pasha, phụ chính nước Ai Cập cho khai sinh Khartoum làm tiền đồn cho quân đội Ai Cập chiếm đóng Sudan. Vì vị trí thuận lợi, thị trấn đó nhanh chóng biến thành chỗ giao thương kể cả nạn buôn nô lệ.

Tháng Ba năm 1884 trong khi quân đội hỗn hợp Anh-Ai Cập dưới sự chỉ huy của tướng Charles George Gordon chiếm đóng Khartoum thì Mahdi Muhammad Ahmad dấy quân vây đánh thị trấn này. Tháng Giêng năm sau Khartoum thất thủ và phe bại trận bị tàn sát.

Tháng Chín năm 1898 tướng Horatio Kitchener dẫn đoàn quân Anh phản công, đánh một trận quyết liệt ở Umm Durman (Omdurman) và chiếm lại Khartoum. Từ đấy Khartoum biến thành thủ phủ xứ Sudan thuộc Anh-Ai Cập. Khi Sudan được trao trả độc lập năm 1956 thì Khartoum chuyển tiếp thành thủ đô.

Khartoum từng chứng kiến nhiều biến động như năm 1973 nhóm khủng bố "Tháng Chín Đen" (munattamat aylul al-aswad) bắt 10 nhân viên ngoại giao sứ quán Ả Rập Xê Út làm con tin. Đại sứ và phó đại sứ Mỹ cùng đại diện Bỉ đều bị sát hại.

Sang thập niên 1980, hàng trăm nghìn dân tỵ nạn từ các nước Uganda, Ityoppya, Ertra và Tchad đổ về Khartoum lánh nạn chiến tranh ở các nước lân bang đó. Thêm vào đó khi cuộc Nội chiến Sudan lan rộng và chiến tranh Darfur bùng nổ, số dân tản cư về Khartoum càng đông, sống chen chúc ở ngoại vi thành phố.

Khartoum bước sang thời kỳ căng thẳng quốc tế năm 1998 khi hai tòa đại sứ Mỹ tại Tanzania và Kenya bị nổ bom. Hoa Kỳ kết tội tổ chức al Qaeda do Osama bin Laden điều khiển từ Khartoum nên bắn hỏa tiễn cruise phản công, phá sập xưởng dược chế al-Shifa ở al-Khartum Bahri.